Abbildungen und Grafiken für die Doktorarbeit
Eine gute medizinisch-wissenschaftliche Ausarbeitung sollte auch durch gute Grafiken und Abbildungen gekennzeichnet sein. Dies gilt insbesondere für umfangreiche Projekte wie eine Dissertation.
Das folgende Beispiel zeigt einen Hirnschnitt, in dem einzelne Strukturen erklärt und gekennzeichnet werden könnten, etwa die Substantia nigra im unteren mittleren Bereich. In einer Doktorarbeit mit neurologischem Thema könnte eine solche Grafik im Abschnitt der Einleitung Platz finden.
Abb. 1: Frontaler Schnitt durch das menschliche Gehirn.
Kleine Textprobe.
Es handelt sich um den Auszug aus einer umfangreicheren Publikation zum Thema 'Helicobacter pylori' (Projekt Fachbuch).
Von der Doktorarbeit zum Nobelpreis
Helicobacter pylori
Die (Wieder)Entdeckung eines Erregers
Im Jahr 1967 publizierte der Epidemiologe Mervyn Susser einen Übersichtsartikel zum Thema "Ursachen von peptischen Ulzera". Diskutiert wurden überwiegend psychische und psychosomatische Ursachen. Der Autor zählte eine ganze Reihe von wahrscheinlichen und möglichen Auslösern und Co-Faktoren der Erkrankung auf. Dabei kam er, obgleich von der psychosomatischen Ätiologie überzeugt, zu der fast schon orakelhaften Schlussfolgerung, dass all die in seinem Artikel genannten Ursachen (Stress, Rauchen, Alkohol, Genetik etc.) nicht ausschließen könnten, dass es eine einzelne Hauptursache geben könnte, die noch auf ihre Entdeckung wartet (Susser 1967). Es sollte aber noch etwa 15 Jahre dauern, bis die wissenschaftliche Fachwelt von diesem "major single causal effect" erfahren würde, nämlich von Helicobacter pylori, der kausalen Ursache der meisten gastroduodenalen Erkrankungen.
Erstmalig entdeckt bzw. wiederentdeckt wurde das Bakterium Helicobacter pylori von dem Pathologen Robin Warren, und zwar, wie er selbst berichtete, am 11. Juni 1979, seinem 42. Geburtstag. Während der folgenden 18 Monate untersuchte er weitere Proben von Gastritis-Patienten und fand immer wieder dieselben Bakterien. Für ihn als Pathologen war deshalb die Schlussfolgerung naheliegend, dass es einen Zusammenhang zwischen den entzündlichen Veränderungen und jenen Bakterien geben könnte. Allerdings stand dies im Widerspruch zu der dogmatischen Leitlinie, dass im sauren Milieu des Magens kein Bakterienwachstum möglich ist. Wenn man Warren Glauben schenkt, so war es seine Frau, eine Psychiaterin, die an seine Hypothese glaubte, und die ihn in seinen Forschungen bestärkte. So kann man unterstellen, dass es ohne diese Frau vielleicht abermals Jahrzehnte gedauert hätte, bis man von dem Irrglauben abgekommen wäre, dass Gastritiden sowie Magen- und Duodenalulzera durch Stress und seelische Probleme verursacht seien. Warren hätte sich dann in die lange Reihe der "anarchistischen" Wissenschaftler einordnen dürfen, die ebenfalls eine infektiöse Genese von Magen- und Duodenalerkrankungen in Erwägung hatten bzw. die im Magen Bakterien entdeckt hatten, und dies sogar bereits vor mehr als 100 Jahren. Neben den moralischen Unterstützung durch seine Frau kam Warren schließlich im Jahr 1981 der junge Mikrobiologe Barry Marshall zu Hilfe, der auf der Suche nach einem geeigneten Projekt war, um sein Fortbildungsprogramm abzuschließen. Da Marshall am Vorschlag seines Vorgesetzten kein rechtes Interesse zeigen wollte, wurde er von diesem an Warren verwiesen, mit den Worten: "If you want something intersting, you'll likely find it in the Pathology Department; you better go to see the 'crazy' Warren, who's trying to turn gastritis into an infectious disease". Marshall folgte diesem Rat, und nachdem man sich zur Zusammenarbeit entschlossen hatte, suchte er den Kontakt zu weiteren Mikrobiologen, um einen geeigneten Weg zu finden, das neue Bakterium kultivieren zu können. Da der Keim Ähnlichkeit mit Camphylobacter aufwies, entschloss man sich, ein entsprechendes Kulturverfahren zu verwenden. Das Problem dabei war, dass dieses Verfahren lediglich eine Bebrütung von drei Tagen vorgesehen hatte. Dass der 'neue' Keim mehr Zeit benötigen könnte, wurde nicht ins Kalkül gezogen. Dies erklärt eine Reihe erfolgloser Versuche, und fast wäre der Wissenschaft wiederum ihr falsches Dogma "Im sauren Milieu des Magens können keine Bakterien wachsen" erhalten geblieben, wäre nicht der Zufall den beiden Wissenschaftlern zu Hilfe gekommen (Pajares und Gisbert 2006). Erst beim 35. Patienten gelang die Kultivierung, weil die Probe Nummer 35 wegen der Osterfeiertage im Jahr 1982 länger im Brutschrank verblieben war. Das Ergebnis dieses Zufalls war eine transparente Bakterienkolonie auf dem Kulturmedium: Helicobacter pylori (Marshall 2002).
Im Zuge ihrer Studien hatten die beiden australischen Wissenschaftler von insgesamt 100 Patienten, bei denen eine Gastroskopie durchgeführt worden war, Biopsien entnommen. Dabei fanden sie bei über der Hälfte der Proben spiralförmige oder gebogene Bakterien. Nach erfolgreicher Kultur identifizierten sie diese Bakterien als neue Spezies, zugehörig zur Gruppe der Camphylobacter. Sie bezeichnetet 'ihren' Keim deshalb zunächst als "pyloric camphylobacter" und später als "Camphylobacer pyloridis". Da die Bakterien bei fast allen Patienten zu finden waren, die an einer chronischen Gastritis oder an Magen- und Duodenalulzera litten, hielten sie den Zusammenhang zwischen diesen Erkrankungen und dem neu entdeckten Bakterium als hinreichend belegt, um die Ergebnisse der Fachwelt vorstellen zu können. Der Versuch die ersten Studienergebnisse zu publizieren scheiterte zunächst jedoch daran, dass medizinische Fachjournale die Entdeckungen von Warren und Marshall für irrelevant hielten. Schließlich wurde aber im Jahr 1983, und etwa ein Jahr später nochmals, doch noch ein Artikel im englischen Fachmagazin "The Lancet" abgedruckt, der in der Folge auch ein paar Reaktionen anderer Wissenschaftler hervorrief (Warren und Marshal 1983; Marshall und Warren 1984; Pajares und Gisbert 2006). Nun berichteten auch Andere über die Beobachtung spiralförmiger oder Camphylobacter-artiger Bakterien im Magen von Patienten, wie zum Beispiel McNulty und Watson (1984).
Um die Beweisführung des Zusammenhanges zwischen dem neuen Erreger "Camphylobacter pyloridis" und den entzündlichen Magenschleimhautveränderungen weiterzuführen, unternahm Marshall, zusammen mit einem anderen Mikrobiologen, nun den Versuch, den Erreger auf Schweine zu übertragen. Das Experiment scheiterte jedoch. Deshalb entschloss sich Marshall, entgegen der Ratschläge seines Vorgesetzten und seiner Kollegen, und zum Entsetzen seiner Ehefrau, einen Selbstversuch durchzuführen. Er schluckte 30 ml einer Kulturlösung, die Bakterien eines zuvor behandelten Patienten enthielt. Um das Wachstum zu sichern nahm er gleichzeitig, zum Zweck der Säurereduktion, noch 400 mg Cimetidin ein (Marshall 2001; Pajares und Gisbert 2006). Am siebten Tag entwickelte er eine starke Übelkeit mit Erbrechen, die drei Tage lang anhielt. Am zehnten Tag wurde eine Kontrollgastroskopie durchgeführt (die erste Untersuchung hatte übrigens eine negativen Befund erbracht). Der Befund entsprach einer Gastritis; die Biopsie erbrachte einen positiven Befund: es gelang den Erreger aus dem Biopsat zu kultivieren. Anschließend führte er eine erfolgreiche Therapie mit einem Wismut-Präparat und Metronidazol durch: die dritte Gastroskopie sollte einen negativen Befund zeigen; Bakterien waren nicht mehr nachzuweisen. Somit waren alle Postulate von Robert Koch erfüllt und der Beweis war erbracht, dass Bakterien Ursache einer Magenschleimhautentzündung sein können (Marshall et al. 1985).
Zunächst stand die Fachwelt den Ergebnissen von Warren und Marshall allerdings noch skeptisch gegenüber. Schon bald jedoch waren immer mehr Mikrobiologen und Spezialisten für Infektionserkrankungen, Gastroenterologen, Onkologen, Epidemiologen, Pathologen und Pharmakologen an diesem neuen Erreger sehr interessiert. Seit den ersten Publikationen von Warren und Mashall im Jahr 1983 und 1984 wurden tausende Publikationen zum Thema Helicobacter pylori veröffentlicht. Lag die Anzahl dieser Publikationen Anfang 1990 noch bei etwa 200 pro Jahr, so stiegt diese auf ungefähr 1.500 in den letzten Jahren an. Dennoch sind nach wie vor viele Fragen ungeklärt, wie zum Beispiel die scheinbar simple Frage des Übertragungsweges der Infektion (Kusters et al. 2006).
Für ihre Entdeckung wurden der Mikrobiologe Barry Marshall und der Pathologe Robin Warren im Jahr 2005 mit dem Nobelpreis für Physiologie/Medizin ausgezeichnet (Zylka-Menhorn 2005; Kusters et al. 2006).
Die Vorgeschichte
Die Vorstellung, dass Mikroorganismen eine mögliche Ursache für Magenulzera sein könnten, geht bereits auf den Zeitraum der zweiten Hälfte des 19. Jahrhunderts zurück. Eine der ersten Beschreibungen von Bakterien im Magen, wenn nicht die erste Beschreibung dieser Art überhaupt, geht auf G. Böttcher zurück. Dieser beschrieb im Jahr 1875 Bakterien bzw. Bakterienkolonien im Randbereich und am Boden von Magenulzera, und diskutierte aufgrund dieser Beobachtung den Zusammenhang zwischen Ulkus und bakterieller Besiedelung (Böttcher 1875; Kidd und Modlin 1998). Wenige Jahre später beschrieb C. Klebs bakterienähnliche Organismen im Magen, und zwar sowohl im Lumen, als auch in oder an der Schleimhaut selbst. In diesem Zusammenhang fielen ihm auch kleine Rundzellinfiltrate auf, die mit den Bakterien korrespondierten (Klebs 1881; Kidd und Modlin 1998). Die ersten spiralförmigen Organismen beim Menschen wurden von dem Gastroenterologen W. Jaworski im Jahr 1889 beschrieben. Er nannte diese Keime "Vibrio rugula" und stufte sie als mögliche Pathogene für Magenerkrankungen ein (Jaworski 1889; Kidd und Modlin 1998). Da Jaworski seine Beobachtungen allerdings nur in polnischer Sprache publiziert hatte, und darüberhinaus der Gastroenterologe I. Boas, der seinerzeit als Koryphäe auf seinem Gebiet galt, Jaborskis Entdeckungen als Kunstprodukt interpretierte, deren Basis eine simple chemische Reaktion sei, fanden die eigentlich richtungsweisenden Überlegungen von Jaworski keinen Widerhall in der Fachwelt des europäischen und amerikanischen Raumes (Boas 1907; Kidd und Modlin 1998).
Eine weitere sehr frühe Beschreibung der damals noch unbekannten "Magenbakterien" geht auf den Pathologen und Hämatologen Guilio Bizzozero zurück, der übrigens auch der Erstbeschreiber der "Entdecker" der Thrombozyten war. Im Jahr 1893 berichtete er im Rahmen eines umfangreicheren Aufsatzes über die Schleimhaut des Magen-Darm-Kanals über die Beobachtung, im Magen von Hunden spiralförmige Mikroorganismen gefunden zu haben; aufgrund des sauren Milieus war dies für ihn sehr überraschend, und eben aus diesem Grunde erwähnenswert (Bizzozero 1893; Janulaityte-Günther et al. 2003). Drei Jahre später konnte Bizzozeros Beobachtung von Hugo Salomon bestätigt werden, der dieser eigenartigen Beobachtung etwas gezielter nachgehen wollte. Er konnte Spirochäten in den Mägen von Hunden, Katzen und Ratten nachweisen. Der Nachweis von Keimen bei anderen Tieren oder beim Menschen gelang ihm allerdings nicht (Salomon 1896; Janulaityte-Günther et al. 2003). Erst einige Jahre danach wurden auch im menschlichen Magen 'erstmalig' Keime entdeckt bzw. wiederentdeckt (vgl. Jaworski weiter oben). Im Jahr 1906 publizierte der Arzt Walter Krienitz in der Deutschen Medizinischen Wochenschrift einen Artikel mit der Überschrift: "Über das Auftreten von Spirochäten verschiedener Form im Mageninhalt bei Carcinoma ventriculi." Die entdeckten Keime hielt er für Spirochäten, wie sie im Rahmen von Lues-Erkrankungen vorkommen. Aufgrund Krienitz' Beschreibungen könnte es sich jedoch auch um Helicobacter heilmanii gehandelt haben (Krienitz 1906; Rickes et al. 2006). Etwa zur selben Zeit war es Turck gelungen, experimentell eine chronische Magenulzeration dadurch auszulösen, dass er Colibakterien an Hunde verfütterte (Turck 1906).
Trotz all dieser Beobachtungen konnte sich die Theorie der bakteriellen Genese von Magenulzera nicht durchsetzen. Die gängige Lehrmeinung ging davon aus, dass es sich primär um säurebedingte Erkrankungen handeln müsse (Moynihan 1907; Kidd und Modlin 1998). Mit dem Postulat "ohne Säure kein Ulkus" aus der Feder von K. Schwarz wurde diese Lehrmeinung schließlich verbal sehr nachhaltig untermauert (Schwarz 1910). Dennoch ließen sich einzelne Forscher nicht von ihren Grundprinzipen abbringen. So zum Beispiel Luger und Neuberger, die 1921 über "Spirochätenbefunde im Magen und deren diagnostische Bedeutung für das Carcinoma ventriculi" berichteten (Kidd und Modlin 1998). Oder J. Edkins, der im Jahr 1923 Untersuchungen mit Katzen durchführte und ebenfalls Spirochäten im Bereich des Schleimhautepithels identifizieren konnte. Erwähnenswert sind seine Versuche, in welchen er die Erreger unter den Bedingungen verschiedener pH-Werte beobachtete (Edkins 1923; Kidd und Modlin 1998). Erwähnenswert scheinen an dieser Stelle auch noch die Untersuchungen von A. Hoffman, der eine Beweisführung anhand der gezielten Exposition vorgenommen hatte. Er injizierte eine größere Menge von Mageninhalt (5ccm) eines Ulkuspatienten in den Magen von Meerschweinchen, die in der Folge ebenfalls Magenulzera entwickelten. Im Bereich dieser Ulzera fand er gram-negative Stäbchen (von ihm Bacillus Hoffmani genannt), die er wiederum anderen Meerschweinchen inokulierte, woraufhin diese ebenfalls ähnliche Läsionen entwickelten (Hoffman 1925; Kidd und Modlin 1998).
In den Jahren 1939 und 1940, also etwa 25 Jahre nach Krienitz' Publikation (Spirochäten im menschlichen Magen), wurde dann noch einmal über Spirochäten in der Magenschleimhaut berichtet. Außerdem wurde zu jener Zeit auch über das sporadische Phänomen berichtet, dass es im Zusammenhang mit der Syphilis-Behandlung mit Quecksilber, Arsen und Bismut zu spontanen Komplettremissionen von peptischen Ulkus-Erkrankungen gekommen war (Doenges 1939; Freedberg und Barron 1940; Marshall 2001; Rickes et al. 2006). Diese Beobachtungen von Doenges (1939) und Freeberg und Baron (1940) wurden allerdings zehn Jahre später vollkommen in Frage gestellt, nachdem von E. Palmer berichtet worden war, dass man bei über 1000 Magenbiopsien keinerlei Beweis für die Anwesenheit von Spirochäten (oder anderen Keimen) finden konnte (Palmer 1954; Marshall 2001). Der Grund, weshalb Palmer keine Bakterien nachweisen konnte, war, dass er nur eine Standardfärbe-Methode angewandt hatte, und nicht die aussagekräftigere Silberfärbung. Die Folge dieses Irrtums sollte es sein, dass die Formel "ohne Säure kein Ulkus" oder "im sauren Milieu des Magens ist ein Keimwachstum nicht möglich" spätestens ab jenem Zeitpunkt zu einer Art Dogma erhoben wurde (Kidd und Modlin 1998; Marshall 2001).
Nach Palmers Publikation sollte es dann zunächst ruhig um die Magen-Bakterien werden. Erst im Jahr 1967 wurde von Susumu Ito von der Harvard Medical School in den USA, in einem Fachbuch über den Magen-Darm-Trakt, das Bild einer elektronenmikroskopischen Aufnahme publiziert, das ein vergrößertes Helicobacter pylori-Bakterium mit den typischen Flagellen und der spiralförmigen Morphologie zeigte. Die Quelle des Probenmaterials war die Magenschleimhaut (Marshall 2001). Einige Jahre später wurden abermals elektronenmikroskopische Abbildungen solcher Bakterien publiziert, und zwar aus den Proben von Katzen- und Hundemägen (Lockard und Boler 1970).
Eine kleine Renaissance erlebte die Idee der infektionsbedingten Ursache von Magenulzera oder Gastritiden ein paar Jahre später durch Steer und Colin-Jones (1975). Mitte der 1970er Jahre untersuchten sie die Wirkung von Carbenoloxon, einem Süßholzwurzel-Derivat, bei Ulkus-Erkrankungen des Magens. Dabei fiel ihnen auf, dass sich im Biopsie-Material von etwa 80 Prozent aller Patienten mit Magenulzera Bakterien fanden. Zwar konnten diese nicht als Helicobacter pylori identifiziert werden, eine Kultur war nicht gelungen, jedoch war die Schlussfolgerung dennoch korrekt, dass ein Zusammenhang zwischen den Bakterien der Magenschleimhaut und Schleimhautschädigungen bestehen könnte (Steer und Colin-Jones 1975). Der Grund, weshalb den beiden Autoren der kulturelle Nachweis nicht gelang, lag vermutlich in einer Überwucherung der Probe nach Kontamination mit dem Pseudomonas-Erreger. Im Übrigen war zur damaligen Zeit die Technik noch nicht bekannt, um mikroaerophile Erreger, wie Helicobacter pylori, isolieren zu können (Marshall 2001). Immerhin jedoch bildeten solche Untersuchungen das Fundament für die späteren Hypothesen und Studien von Warren und Marshall, denen schließlich einige Jahre später erstmalig die Kultivierung des neuen Bakteriums gelingen sollte, wenngleich auch nur aufgrund eines kleinen Zufalles, wie oben erläutert (Warren und Marshall 1984).
(c) Dr. Edgar Hohlfeldt
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